NMN预防小鼠化疗引起的认知障碍!
发布:www.meiji-nmn.com    时间:2021-05-22 15:03
    NAD+水平升高可能代表化学疗法相关的神经毒性的有前途和安全的治疗策略
 
    强调
 
    ·烟酰胺单核苷酸(NMN)可以防止化学疗法诱发的脑细胞异常和认知功能异常。
 
    ·NMN对大脑和认知的保护作用不影响肿瘤的生长和化学疗法的抗肿瘤功效。
 
    癌症本身是一件令人恐惧的事情,而接受治疗并不完全是在公园散步。化学疗法对身体造成负担,并导致各种毒性作用,例如认知障碍,这已成为一个严重的医学问题。但是,由于我们对化学疗法如何影响大脑导致认知障碍的了解不多,目前尚无有效的治疗方法。
 
    在《癌症研究》上发表的一篇文章中,来自Mayo诊所和宾夕法尼亚大学的Yoo及其同事表明,化学治疗抑​​制了成年小鼠大脑和人脑细胞中重要的生物能分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平。但是通过烟酰胺单核苷酸(NMN)给药增加NAD+水平,可以防止脑中化学疗法顺铂在单个细胞和组织结构达到认知功能水平时引起的异常。重要的是,NMN的有益作用不会干扰顺铂的抗肿瘤功效。
 
    Yoo及其同事提出:“通过添加烟酰胺单核苷酸增加NAD+提供了一种潜在的治疗策略,可以安全地预防顺铂引起的认知障碍,从而为改善癌症幸存者的生活质量提供了希望。”
 
    NAD+,化学疗法和衰老的交集
 
    适当的大脑功能高度依赖于受控的能量代谢。NAD+是一种重要的代谢副产物,参与与细胞健康,存活和寿命有关的众多过程。不幸的是,NAD+的水平和生成NAD+前体NMN的酶随着年龄的增长而下降,这是与年龄有关的疾病的一个促成因素。
 
    但是,一切并没有丢失,因为似乎可以通过增加NAD+前体(例如NMN或烟酰胺核糖)的NAD+来减轻这些与年龄有关的损伤。据报道,这两种前体化合物都是有望延缓衰老,延长寿命和改善认知的治疗性化合物。
 
    值得注意的是,化学疗法有害地改变了大脑的功能,类似于晚期衰老。两者有助于减少脑细胞的生长,分支和复制,以及增加神经炎症和记忆功能障碍。值得注意的是,化学疗法会加速生物衰老并可能导致认知能力下降,这在许多乳腺癌患者中已有报道。
 
    NMN预防顺铂诱导的成年雌性小鼠认知障碍
 
    为了测试NAD+,化学疗法和大脑健康之间如何精确地相互作用,Yoo和同事通过每天注射250mg/kg的剂量对雌性成年小鼠进行NMN的预处理,然后四小时后进行顺铂治疗,他们重复了四次。接下来,他们在脑部疾病(尤其是海马功能障碍)的啮齿动物模型中使用了几项测试来评估认知能力,尤其是记忆力。
 
    他们首先使用了“新对象识别”(NOR)任务,该任务基于啮齿动物倾向于比熟悉的对象花更多时间探索新对象的趋势。在探索了两个熟悉的物体几天后,研究人员随后用一个新颖的物体替换了一个熟悉的物体,并测量了他们愿意探索新物体的时间。与未经处理的小鼠相比,经顺铂处理的小鼠花在探索新物体上的时间更少,这表明顺铂损害了记忆功能。但是,当将NMN给予未经治疗和经顺铂治疗的小鼠时,两组均显着增加了对这一新对象的探索,为支持NMN增强认知能力的证据提供了支持。
 
    为了增强其结果并避免依赖单个记忆测试,Yoo和同事随后进行了莫里斯水迷宫(MorrisWaterMaze),这是一个更加细微的空间记忆测试。在该测试中,对啮齿动物的记忆能力是得分,它们记住了平台隐藏在浑浊水中的位置。顺铂处理的小鼠花了更长的时间才能找到隐藏的平台,并且在平台的附近花费的时间更少,这表明顺铂处理的小鼠表现出学习和空间记忆障碍。但是,在顺铂治疗之前进行NMN管理可大大减少找到隐藏平台的时间,并增加了在平台附近花费的时间,从而进一步增强了NMN对认知作用的可信度。
 
    NMN可以防止顺铂引起的认知功能障碍。左图显示NMN减轻了顺铂对新型物体识别(金)的影响。中间和右边的图显示,与未处理的小鼠(灰色)相比,用顺铂(红色)处理的小鼠增加了平台潜伏期,并减少了平台穿越的频率。但是,NMN能够减轻顺铂治疗的影响(蓝色),甚至可以改善未接受顺铂治疗的小鼠的性能。VEH,未接受过治疗的小鼠接受顺铂治疗;CIS,用顺铂治疗的小鼠。
 
    这些测试表明NMN在雌性小鼠的顺铂诱导的识别和空间记忆功能障碍中具有神经保护作用。Yoo和同事还观察到,海马和小脑中顺铂分别显着降低了NAD+的含量,这两个区域分别是记忆和运动的关键区域,可以通过NMN治疗逆转。这表明观察到的NMN对记忆功能的神经保护作用与顺铂治疗的小鼠海马和小脑中NAD+水平的升高有关。
 
    NMN可以提高顺铂治疗小鼠大脑中NAD+的水平。该图显示了NMN在称为海马(Hip)和小脑(CB)的大脑区域中NAD+的大脑水平增加。图中每个条形图中的圆圈代表一只单独的鼠标。VEH,未接受过治疗的小鼠接受顺铂治疗;CIS,用顺铂治疗的小鼠。
 
    NMN不会影响顺铂的抗肿瘤活性
 
    值得注意的是,已知NAD+代谢在癌症发展中起作用。然而,Yoo及其同事没有发现NMN对肿瘤生长和顺铂的抗肿瘤活性有任何有害影响,从而确保NMN是一种安全且有前途的化合物,可用于化疗所致的认知障碍。
 
    NMN对顺铂的肿瘤生长或抗肿瘤活性没有影响。Yoo和同事使用两种不同的雌性小鼠癌症模型,发现NMN不会干扰顺铂的抗肿瘤活性。通过比较用NMN(蓝色)和盐水(红色)治疗的顺铂治疗小鼠,可以看出这一点。在这两种癌症模型中,平均肿瘤大小没有差异。图中每个条形图中的圆圈代表一只单独的鼠标。VEH,未接受过治疗的小鼠接受顺铂治疗;CIS,用顺铂治疗的小鼠。
 
    Yoo及其同事总结说:“总的来说,我们的发现表明,异常的...NAD+代谢途径可能是顺铂诱导的神经源性损伤的关键因素,因此导致了记忆功能障碍。”因此,增加NAD+水平可能代表了与顺铂相关的神经毒性的有前途和安全的治疗策略。”
 
    NMN可以预防化疗患者的认知障碍吗?
 
    由于其他化学疗法与认知功能障碍有关,因此确定这些药物的神经毒性作用是否通过失调的NAD+代谢介导很重要。如果是这样,NMN可能是减轻与其他化学疗法相关的神经毒性的一般治疗选择。
 
    尽管如此,NAD+代谢正在积极开发作为针对衰老和与年龄相关的疾病的药物疗法,并且NMN目前正在进行临床试验以改善与年龄相关的代谢功能障碍。
 
    “我们...在顺铂化学疗法期间使用NMN补充来预防NAD+丧失的策略是一种有前途的治疗策略,可快速安全地用于预防顺铂引起的神经毒性并改善癌症患者的生活质量。”
 
    这些研究必须在人类中进行概括,并表明NMN对癌症患者化疗引起的认知障碍具有神经保护作用。

 

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